Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Síndrome de neurotoxicidad inducido por opioides (NIO).

El uso de opioides para el manejo del dolor oncológico y no oncológico ha tenido un aumento en los últimos años, pero esto ha traído nuevos problemas como efectos adversos agudos y crónicos como la NIO. El NIO es un conjunto de síntomas neuropsiquiátricos secundarios a la utilización de opioides. Se caracteriza por delirium, mioclonías/convulsiones, hiperalgesia/alodinia, en ocasiones es complicado diferenciar estos síntomas a los propios de la enfermedad debido a que comúnmente vienen acompañados con la progresión de la enfermedad subyacente, por lo cual es muy importante conocer los síntomas, factores de riesgo, prevención y tratamiento de esta entidad.

Los factores de riesgo descritos para la NIO son:

• Factores dependientes de opioides: terapias prolongadas con opioides, Inicio co altas dosis de opioides, rápida escalada de la dosis.
• Opioide elegido: Los opioides que producen metabolitos activos somo morfina, hidromorfona, miperidina, codeína han mostrado mayor riesgo para provocar NIO, pero se han mostrado casos de esta entidad con opioides como metadona y fentanilo.
• Deshidratación: es uno de los principales factores que contribuyen a la acumulación de metabolitos opioides de manera aguda y debe de considerarse en todos los pacientes bajo tratamiento con opioides.
• Insuficiencia renal: El disminución de la función renal tiene una relación directa con la acumulación de metabolitos de opioides, con lo que está estrechamente ralacionada la NIO.
• Alteración cognitiva previa.
• Infecciones.
• Uso concomitante de fármacos psicoactivos, hipnóticos, AT.
• Edad avanzada.
• Episodio previo de NIO.

Fisiopatología.

Para comprender completamente la fisiopatología de esta entidad es necesario conocer la farmacocinética y farmacodinamia de los opioides. Se conoce por estudios en animales y experiencias clínicas la relación de los opioides y su producción de efectos adversos tóxicos, ya sea en forma directa o por sus metabolitos.

La morfina ha sido el opioide más usado en toda la historia y como algunos otros tiene metabolismo hepático. Es necesaria su glucoronidación con lo que produce sus metabolitos activos, de los cuales los más estudiados son: morfina-3-glucorónido (M3G) y morfina-6-glucorónicdo (M6G).

El M6G muestra una mayor afinidad por los receptores mu y es responsable de la mayoría de los efectos secundarios clásicos de los opioides. El M3G tiene menor afinidad par los receptores mu, pero si por los receptores (NMDA) N-metil D-Aspartato, receptores de glutamato y otros aminoácidos excitatorios que funcionan en la transmisión del dolor. Este metabolito es el responsable de producir hiperexcitabilidad neuronal central y pareciera ser que es el que provoca los efectos de neurotoxicidad como mioclonías y crisis convulsivas.

En un estudio realizado por Laurie-Anne Roeckel et. Al. En ratones se encontró que hay una estrecha relación entre el receptor mu para opioides (MOR), metabolito M3G y la tolerancia e hiperalgesia y propone que la analgesia y la hiperalgesia inducida por opioides podrían ser inducidas por isoformas específicas de los MOR.

Cuadro clínico.

Los síntomas descritos para neurotoxicidad son:

• Alteraciones cognitivas/delirium. Es necesario evaluar si existen otras causas de delirium o deterioro cognitivo, podemos encontrar estados de confusión, alucinaciones auditivas o visuales, déficit de atención, sedación de manera fluctuante y casi siempre reversible.
• Mioclonías/convulsiones. Se pueden presentar como movimientos repentinos, breves e involuntarios de uno o más grupos musculares, presentándose de manera progresiva y relacionada con los factores de riesgo del paciente. En menor medida es posible encontrar crisis convulsivas que pueden ir de la mano con el aumento de dosis de opioides o disminución de la función renal.
• Hiperalgesia/alodinia. Este síntoma es complicado de evaluar, debido a que los pacientes en múltiples ocasiones presentan dolores calificados como moderados o severos en su intensidad previos al tratamiento con opioides. La hiperalgesia y alodinia se presentan como dolor a estímulos no dolorosos o reacciones exageradas a estímulos levemente dolorosos.

Manejo en pacientes con NIO.

Si se sospecha de neurotoxicidad inducida por opioides, primero se deben descartar otras causas de los íntomas como encefalopatía hepática, hipercalcemia, metástasis cerebrales, efectos adversos de otros fármacos, entre otros. Una vez confirmado es necesario realizar las siguientes medidas:

• Hidratación: Se debe iniciar una rápida hidratación para “limpiar” la sangre de los metabolitos responsables de la NIO.
• Disminuir la dosis de opioides. Si la analgesia es adecuada y el paciente está controlado se debe de reducir del 20 al 50% la dosis de opioides y no quitarla por completo, para no provocar un síndrome de abstinencia.
• Modificar la vía de administración. Existen evidencias de que la administración parenteral reduce la acumulación de los metabolitos opioides debido a su metabolismo y se recomiendan vías como la transdérmica.
• Rotación opioide. Es una de las principales estrategias para combatir la NIO y se deben utilizar otros opioides no formadores de metabolitos como el fentanilo, metadona o buprenorfina en sus distintas presentaciones de manera equianalgésica debido a que estos no son dependientes de la función renal.
• Manejo sintomático. Es importante tratar de manera independiente cada síntoma y se pueden categorizar como los siguientes.
• Derium. Se deben utilizar los fármacos aprobados para delirium como haloperidol, el cual se utiliza de primera línea.
• Sedación. En casos de sedación importante se pueden utilizar psicoestimulantes como modafinilo o metilfenidato.
• Mioclonías y crisis convulsivas. Existe poca evidencia para el tratamiento de estas entidades en la NIO, pero se recomiendan fármacos como benzodiacepinas, valproato y otros antiepilépticos.
• Hiperalgesia y alodinia. Existen pocos tratamientos posibles para y aprobados para la hipersensibi.lidad, pero autores como Winegarden et. Al. Han utilizado bloqueadores de los receptores NMDA como ketamina de manera satisfactoria.

Conclusión.

La NIO es un efecto secundario que se encuentra relativamente frecuente, por lo cual es necesario conocer su cuadro clínico, factores de riesgo y manejo en la práctica médica diaria. Aunque aún se necesita más investigaciones sobre la fisiopatología de la NIO, se puede tratar de evitar utilizando opioides no formadores de metabolitos y no dependientes de la función renal.

Es indispensable la hidratación del paciente, rotación del opioide causante y tratar de manera adecuada el dolor sin disminuir de manera drástica la dosis opioide para no provocar abstinencia. La ketamina parece ser un fármaco importante en esta patología, pero se necesitan más estudios para poder utilizarla de manera segura.

Bibliografía

Resumen a cargo de Ricardo Larrañaga Sosa (MPSS, Medicina del Dolor y Paliativa - INCMNSZ).

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